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台北生技網 日期:2013/05/26 編輯部 報導
細胞重編機制發現者 英日科學家共享2012年諾貝爾醫學獎
編輯 esinstra 報導
瑞典卡洛林學院諾貝爾大會（The Nobel Assembly at Karolinska Institutet）於十月八日公佈今年度諾貝爾生理學或醫學獎得主，獲獎者為發現「體細胞重新編程（reprogram）為幹細胞」機制的英籍科學家戈登（Sir John B. Gurdon）和日籍科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka），以表揚他們在生物醫學領域的重大貢獻。
戈登和山中伸彌兩人發現到成熟的分化後細胞，可以重新返回未分化前的細胞，並能夠發育成體內所有的組織，他們的發現顛覆了我們一般對於發育過程的認知。
早在五十年前（1962年）戈登就已經發現到細胞的分化是可逆的過程，他曾取出蛙腸細胞的細胞核並置入卵細胞內，結果發現重組後的卵細胞竟然可以發育成正常的蝌蚪，這表示已分化細胞的基因體仍具有發育為成體內一切細胞所需要的遺傳訊息。
就在戈登發表他傑出的研究成果後四十年，山中伸彌在2006年則發現到如何將小鼠的體細胞重新編程為幹細胞，令人驚訝的是，他只在體細胞內表達四個外來基因，就成功將細胞轉變為多功能幹細胞（pluripotent stem cells），這類細胞能夠分化成體內所有的細胞。
他們開創性的研究成果使我們對於細胞發育和分化原本的印象完全改觀，因為這告訴我們成熟體細胞並不會永遠侷限在分化後的狀態，舊有的教科書內容必須重新改寫，新的研究領域更因此誕生。而透過對人類體細胞進行重新編程，科學家更有機會來了解某些不易研究的疾病，並能夠開發出新的方法以供診斷和治療。
◆生命 是一段不斷在分化的旅程
我們每個人都從受精卵發育而來，從懷孕的第一天開始，胚胎就由未成熟的細胞所組成，這些細胞每一個都能夠發展為成體內所有的細胞，這類細胞因此被稱為多功能幹細胞。隨著胚胎不斷發育，這些細胞也不斷分化成如神經細胞、肌肉細胞、肝細胞等其他細胞，每個分化後的細胞各司其職，在體內負責各種不同的任務，這整個由未成熟細胞到分化後細胞的過程過去是被視為不可逆的單向過程，一般認為細胞既然以這種方式來發育，不太可能還能夠重新返回未成熟的幹細胞階段。
◆青蛙 在發育的過程中往回跳躍
然而，戈登卻大膽地挑戰這個「分化後細胞不可逆」的中心法則，他當時假設成熟細胞的基因體內仍保有分化為成體一切細胞所需要的遺傳訊息，於是在1962年，他將蝌蚪腸細胞的細胞核取出，並重新放置到蛙卵細胞內，結果發現到卵細胞竟然發育成蝌蚪，並最後變成真正的青蛙，這代表成熟細胞並未因已完成分化而喪失其發育為成體的能力。戈登驚人的發現雖然一開始遭遇到各種質疑，但隨著其它科學家不斷證實，他的發現終於獲得肯定，從此之後，科學界開始了一連串研究和技術的發展，並促成1996年桃莉羊（Dolly sheep）的誕生。然而，有沒有可能將完整的成熟細胞直接轉變成多功能幹細胞呢？
◆環程旅行：成熟細胞返老還童
就在戈登發表他傑出的研究成果四十多年後，山中伸彌以另一項科學大突破來回答這個問題，他的研究著重在多功能胚胎幹細胞（embryonal pluripotent stem cell），這種細胞最初由馬丁艾文斯（Martin Evans，2007年諾貝爾獎得主）自小鼠胚胎所分離出來並進行實驗室培養，而山中伸彌則嘗試找出讓這類細胞保持在未分化狀態的基因。當找出這些基因後，他便試著將成熟細胞重新編程，以產生多功能幹細胞。
山中伸彌的研究團隊將這些基因以各種不同的組合置入到成熟細胞（如纖維母細胞，fibroblast）內來進行基因表達，並在顯微鏡上觀察細胞型態的轉變，結果發現到有一組基因成功，而且基因配方出乎意料之外的簡單：只用了四個基因，他們就成功將纖維母細胞轉變成未成熟的幹細胞！
他們命名產生的細胞為「誘導式多功能幹細胞」（induced pluripotent stem cells，iPSCs），並成功將這些細胞分化成各類成熟細胞，如纖維母細胞、神經細胞、腸細胞，他們的研究成果證明了完整的成熟細胞可以透過重新編程來轉變成多功能幹細胞。他們在2006年發表這項震驚全世界的研究成果，並在2007年發表人類細胞的實例。
◆從驚人的發現到醫學上的應用
戈登和山中伸彌證明已分化的細胞在特定條件下，仍能夠重新返回原始的狀態，雖然這些細胞的基因體在發育的過程中會進行不可逆的修飾作用，但這已足以讓我們反思細胞發育的既有觀點。近幾年來的研究結果顯示iPSC能分化成體內各種不同的細胞，這些成果得以讓世界各地的科學家發展出新的疾病研究模式，舉例來說，我們可以從病患身上取得皮膚細胞，透過重新編程並分化成患病的特定細胞，然後再檢視這些細胞和正常細胞有何不同之處，這類細胞對於了解病理和治療方法都有莫大的助益。
◆諾貝爾獎得主簡介
戈登於1933年生於英國狄潘后市（Dippenhall），他在1960年取得牛津大學（University of Oxford）的博士學位，並曾在加州理工學院（California Institute of Technology）進行博士後研究，後來在1972年到劍橋大學（Cambridge University）擔任細胞生物學的教授，戈登目前任職於劍橋大學戈登研究所（Gurdon Institute）。
山中伸彌於1962年生於日本大阪市（Osaka），並於1987年在神戶大學（Kobe University）取得醫學博士學位（MD）並接受整形外科訓練。後來他改進行基礎研究，在1993年取得大阪市立大學（Osaka City University）的博士學位，接著在美國舊金山的格拉斯通研究所（Gladstone Institute）和日本奈良先端科學技術大學（Nara Institute of Science and Technology）進行研究工作，山中伸彌目前在京都大學（Kyoto University）擔任教授。
戈登和山中伸彌曾於2009年共同獲得有「美國諾貝爾獎」之稱的美國拉斯克基礎醫學研究獎（Lasker Award），這個獎項向來被視為諾貝爾醫學獎風向球，因為歷來得主有很高的比例後來會得諾貝爾獎（目前有76位，加上今年應有78位）。這個獎項創立於1946年，是美國最具聲望的生物醫學領域獎項，在醫學界僅次於諾貝爾獎，旨在表揚醫學領域做出重大貢獻的科學家。2009年戈登和山中伸彌獲得拉斯克獎，2012年獲得諾貝爾醫學獎，再次證明拉斯克獎的確足以做為未來諾貝爾醫學獎的得獎指標。
◆得獎研究論文
1. Gurdon, J.B. The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology, 1962; 10: 622-640 [Link]
2. Kazutoshi Takahashi, Shinya Yamanaka. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 2006; 126 (4): 663 [Link]
◆資料來源： 諾貝爾基金會（Nobel Foundation）
參考來源：
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